文|動脈新醫(yī)藥
2018年1月，全球納米抗體龍頭企業(yè)Ablynx被巨頭藥企賽諾菲以39億歐元（48億美元）價格收購。這家比利時生物技術(shù)公司擁有全球領(lǐng)先的納米抗體開發(fā)技術(shù)平臺，旗下全球首個納米抗體藥物Cablivi(Caplacizumab卡帕珠單抗)已于2018、2019年分別獲得EMA和FDA審批入市。除此之外，Ablynx還擁有納米抗體相關(guān)在研產(chǎn)品超過40余項之多，產(chǎn)品涉及免疫腫瘤學(xué)、血液學(xué)、傳染病、炎癥、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等眾多疾病的診療。通過收購，賽諾菲以期推動公司研發(fā)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型和產(chǎn)品管線擴(kuò)充，此舉引發(fā)了全球產(chǎn)學(xué)研各界人士對納米抗體開發(fā)應(yīng)用領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注熱潮。
縱觀行業(yè)當(dāng)前發(fā)展趨勢，納米抗體藥開發(fā)是否已從荒漠地帶走向產(chǎn)業(yè)綠洲？還是繼續(xù)征途荒漠？本文以回顧納米抗體龍頭企業(yè)Ablynx（現(xiàn)已被賽諾菲收購）發(fā)展史為主線，以期與產(chǎn)業(yè)人士共同梳理和思考納米抗體藥開發(fā)領(lǐng)域的行業(yè)發(fā)展脈絡(luò)。
01 源起“沙漠之舟的獨特抗體”，Ablynx從初露鋒芒到縱橫捭闔
1989年，比利時布魯塞爾自由大學(xué)免疫學(xué)家Hamers Casterman教授和他的同事們在駱駝的血清中發(fā)現(xiàn)了一種與傳統(tǒng)抗體結(jié)構(gòu)不同的新型抗體：該抗體天然缺失輕鏈，僅由兩條重鏈構(gòu)成，被稱為重鏈抗體（heavy-chain antibody，HCAb）。通過體外重組制備獲得的重鏈抗體可變區(qū)VHH(variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody)結(jié)構(gòu)具有與原重鏈抗體相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及與抗原的結(jié)合活性，是已知的可結(jié)合目標(biāo)抗原的最小單位，其晶體直徑為2.5納米，長4nm，分子質(zhì)量僅僅為15kDa，其質(zhì)量僅為傳統(tǒng)抗體分子質(zhì)量的十分之一左右，是抗原結(jié)合片段（scFV,VH-VL）的二分之一左右，被稱為單域抗體，也被稱為納米抗體（nanobody,Nb）。
1993年，Hamers Casterman教授及其研究團(tuán)隊就以上科研發(fā)現(xiàn)在Nature雜志上發(fā)表其團(tuán)隊研究成果，自此以后，納米抗體相關(guān)技術(shù)應(yīng)用研究文獻(xiàn)呈指數(shù)性增長。經(jīng)二十多年來眾多研究表明，相較于傳統(tǒng)抗體，納米抗體在諸多方面均展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢，如納米抗體克服了傳統(tǒng)抗體的開發(fā)周期長、穩(wěn)定性較低、保存條件苛刻等缺陷。
據(jù)公開研究資料顯示，納米抗體主要可從駝科動物、鯊魚等物種體內(nèi)獲取天然抗體后經(jīng)體外重組制備后得到。納米抗體因分子量小，由單一基因編碼，因此較為容易對其進(jìn)行基因工程改造以最終實現(xiàn)成藥。納米抗體可以通過短小的連接序列聚合多個納米抗體，形成多價或者多特異的抗體結(jié)構(gòu)。整體來說納米抗體可以分為單價納米抗體、多價/多特異性納米抗體、融合型納米抗體等幾類。
作為納米抗體行業(yè)的先驅(qū)者，Ablynx基于全球領(lǐng)先的納米抗體開發(fā)技術(shù)平臺，不斷研發(fā)或合作開發(fā)廣泛的未被滿足的醫(yī)療需求的疾病新型治療方式。公司成立于2001年，于2017年在納斯達(dá)克上市，2018年被賽諾菲39億歐元（48億美元）收購。
經(jīng)過17年的長途跋涉，Ablynx（現(xiàn)已被賽諾菲收購4年）逐漸將納米抗體藥行業(yè)推到了產(chǎn)業(yè)全新的高度。公司研發(fā)出的納米抗體藥Cablivi(Caplacizumab卡帕珠單抗)于2018年獲批上市，是全球首個上市的納米抗體藥物，也是首個特異性的針對成人獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）的治療藥物。除此之外，Ablynx在研候選納米抗體藥物多達(dá)40多個，涉及免疫腫瘤學(xué)、血液學(xué)、傳染病、炎癥、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等多個不同疾病領(lǐng)域的治療。
現(xiàn)已上市的明星產(chǎn)品Caplacizumab卡帕珠單抗(商品名：卡布利維Cablivi)于2018年被EMA批準(zhǔn)用于“治療患有獲得性血栓性血小板減少性紫癜(aTTP)發(fā)作的成年人，并與血漿置換和免疫抑制相結(jié)合”，于2019年被FDA獲準(zhǔn)用于治療患有獲得性血栓性血小板減少性紫癜(aTTP)的成年患者。
aTTP是一種非常罕見的可危及生命的嚴(yán)重疾病，患者全身小型血管會出現(xiàn)廣泛性的血液凝結(jié)，導(dǎo)致機(jī)體重要器官供血和供氧不足，引發(fā)中風(fēng)、心臟病、腦部損傷甚至死亡。aTTP病因可有多種多樣，包括癌癥、HIV、懷孕、狼瘡或感染、手術(shù)、骨髓移植、化療等。aTTP患者通常需每天進(jìn)行血漿置換治療和免疫抑制治療，而且復(fù)發(fā)率很高，死亡率也高達(dá)10-20%。
Cablivi是FDA批準(zhǔn)的首個特別針對aTTP的特效藥物，是一種抗vWF的人源化、僅包含二價可變結(jié)構(gòu)域的免疫球蛋白片段，能夠直接靶向vWF的A1結(jié)構(gòu)域，防止其與血小板糖蛋白Ib-IX-V受體結(jié)合，從而減少vWF介導(dǎo)的血小板粘附和消耗，防止微血管血栓的形成。
除Cablivi外，Ablynx產(chǎn)品管線中尚無其他產(chǎn)品獲批上市。其中，相對較有代表性的產(chǎn)品Ozoralizumab在日本授權(quán)Taisho（大正制藥）開發(fā)，目前處于申請上市階段；而Vobarilizumab則在II期臨床試驗未能達(dá)到主要終點。
Ablynx在納米抗體領(lǐng)域擁有絕對的領(lǐng)導(dǎo)地位，公司與眾多知名藥企如諾華、諾和諾德、默克、默沙東、艾伯維、勃林格殷格翰、億騰醫(yī)藥等均達(dá)到共同開發(fā)合作或授權(quán)合作。
02 納米抗體新生賽道，蘊藏新型抗體藥開發(fā)歷史性機(jī)遇
據(jù)中商情報網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，中國已上市的生物工程抗體類藥物超過50款，國內(nèi)抗體類藥品市場已漲至超過200億元規(guī)模。傳統(tǒng)抗體類藥物以單抗為主，近些年衍生出了一系列創(chuàng)新型抗體藥物，包括雙特異性抗體、多特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、抗體融合蛋白等，而納米抗體也正在其中扮演了重要的角色。
為解決納米抗體成藥性的問題，相關(guān)研究表明可通過基因工程、化學(xué)方法的改造來實現(xiàn)。通過構(gòu)建多樣的納米抗體融合分子，如融合Fc的納米抗體片段能夠有效激活體內(nèi)ADCC效應(yīng)，融合人血清蛋白（HSA）能有效延長納米抗體在體內(nèi)的半衰期，從而改善藥代動力學(xué)特征。納米抗體還可以構(gòu)建出雙特異性抗體分子，仍能夠保持其組織滲透性，對應(yīng)衍生出雙特異納米抗體及多價多特異抗體等廣泛應(yīng)用。
相較于傳統(tǒng)抗體，納米抗體天然缺失輕鏈，可以極大簡化分離、純化等步驟，能顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量，因此納米抗體在工藝制造上具有極大優(yōu)勢。
據(jù)不完整統(tǒng)計，全球納米抗體藥在研產(chǎn)品布局腫瘤治療、免疫疾病治療、炎癥性疾病治療、抗體中和毒素等多個領(lǐng)域，目前絕大多數(shù)產(chǎn)品處于臨床I期或II期，產(chǎn)業(yè)整體處于早期階段。
目前國內(nèi)布局納米抗體應(yīng)用的公司主要包括三種類型：一類是布局納米抗體藥，代表企業(yè)包括康寧杰瑞、億騰醫(yī)藥、南京晶準(zhǔn)生物、北京爍星生物、上海洛啟生物等；另一類是納米抗體在CAR-T細(xì)胞療法上的應(yīng)用，代表企業(yè)包括南京傳奇生物、深圳普瑞金、蘇州博生吉、上海細(xì)胞治療集團(tuán)等；第三類是CDMO公司，包括成都阿帕克生物、深圳康體生命科技、愛康得生物等。
此外，針對納米抗體在CAR-T上的應(yīng)用，因納米抗體具備生產(chǎn)成本低，多靶點不容易聚合和互相影響，納米抗體組織穿透力強(qiáng)且容易改造等優(yōu)勢，可以利用納米抗體研發(fā)出低成本，多靶點的CAR-T產(chǎn)品，也被寄望解決CAR-T治療實體瘤的難題。
當(dāng)前納米抗體行業(yè)正處于向上快速增長階段，國內(nèi)相關(guān)公司如有興趣歡迎聯(lián)系動脈新醫(yī)藥共同交流，共同為整個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供助力，加快中國在這個領(lǐng)域追趕國際領(lǐng)先水平的速度。