文｜氨基財經(jīng)
6月3日，百時美施貴寶（BMS）宣布計劃耗資41億美元收購美股上市公司Turning Point醫(yī)療，兩家公司的董事會都批準了計劃，整個交易預計將于第三季度完成。
BMS公司76美元/股的收購價格，較Turning Point醫(yī)療前一日收盤價34.16美元/股溢價122%，這也導致當日開盤Turning Point醫(yī)療股價暴漲118%至74.59美元/股。
如果從業(yè)績層面分析，Turning Point醫(yī)療依然是一家處于虧損中的初創(chuàng)公司，完全賣不上41億美元的價格。截至2022年第一季度，Turning Point醫(yī)療賬面凈資產(chǎn)合計8.91億美元，BMS的出價幾乎溢價了4.6倍。
那么，究竟BMS為何要溢價收購Turning Point醫(yī)療呢？這筆收購背后又給了我們怎樣的啟示呢？
逼近專利懸崖的BMS
之所以BMS愿意溢價4.6倍收購Turning Point醫(yī)療，其核心原因在于Turning Point醫(yī)療的明星管線repotrectinib。
這是一種新型的腫瘤抑制劑，將會靶向于ROS1和NTRK基因突變，提供針對導致癌細胞生長的常見突變的精準腫瘤藥物管線。
今年5月10日，Turning Point宣布repotrectinib剛剛獲得FDA授予的第三個突破性治療認證，被授予用于治療ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 的患者，這些患者之前曾接受過一種ROS1靶點抑制劑治療且未接受過鉑類化療。
這也是repotrectinib獲得的第八個FDA的官方認證，在此之前repotrectinib曾被授予另外兩項先進性療法，四項快速通道認證，以及孤兒藥稱號。
作為近年來最被看好的明星管線之一，BMS通過收購repotrectinib后可以快速切入ROS1靶點賽道，并有望緩解即將到來的專利懸崖危機。
Revlimid、Eliquis、Opdivo是目前BMS公司的三大營收支柱藥物，三款藥物合計在2021年實現(xiàn)380億美元的銷售額。然而，BMS的三款營收擔當?shù)膶＠麑⒎謩e在2025年、2027年和2028年到期。
在失去專利保護后，創(chuàng)新藥物無疑會受到仿制藥的嚴重沖擊，因此如何探尋其他維度的增長就成為藥企的解題思路。從過往藥企應對專利懸崖的經(jīng)驗看，收購新的管線無疑是很好的選擇之一，或許這也是為何BMS不惜重金收購repotrectinib的原因。
一張寶貴的ROS1靶點“門票”
ROS1與ALK同屬于“鉆石靶點”，一方面表明這兩個靶點突變發(fā)生率低，另一方面則表明靶向藥物療效出色，能夠展現(xiàn)出非凡的效果。
盡管療效不凡，但這兩大靶點最大的弊病就是基因突變很容易產(chǎn)生耐藥性，進而導致藥物失效。
在耐藥性這個問題上，ALK抑制劑已經(jīng)出現(xiàn)三次迭代，從最早的Crizotinib，到后來的Entrectinib和Lorlatinib，序慣式的迭代治療讓患者耐藥性問題得到大幅改善。目前，患者往往會先采用Crizotinib治療，在產(chǎn)生耐藥性后再去序慣使用Entrectinib和Lorlatinib，以此來解決耐藥性問題。
不同于ALK抑制劑的持續(xù)迭代，在ROS1靶點上，目前國際上主流用于治療ROS1+NSCLC的抑制劑為Crizotinib和Entrectinib兩種。而在過往采用Crizotinib治療中，有40%的患者會出現(xiàn)G2032R突變，由此產(chǎn)生耐藥性問題。很可惜的是目前并沒有序慣針對ROS1靶點的抑制劑獲批上市。
這也就是說，針對ROS1靶點的抑制劑急需出現(xiàn)下一代的迭代產(chǎn)品，以此來解決耐藥性問題，而BMS本次收購的Repotrectinib有可能就是這個答案。
今年4月，Turning Point制藥公布了Repotrectinib的1/2期 TRIDENT-1研究的數(shù)據(jù)，合計71名未接受過TKI治療的患者中，客觀緩解率 (cORR) 為 79% (95% CI: 68, 88)，取得了積極的數(shù)據(jù)。
其實，Repotrectinib約79%的客觀緩解率并沒有領(lǐng)先已經(jīng)上市的抑制劑太多，畢竟無論是Crizotinib還是Entrectinib都有著不俗的療效。
Repotrectinib最讓市場興奮的點在于，在經(jīng)TKI治療且已確定ROS1 G2032R溶劑前沿突變的患者中，Repotrectinib的cORR依然能夠達到59%，而且在應答的患者在EXP-2, 3, 4隊列中均被觀察到。這也就意味著Repotrectinib對G2032R的療效可能與前序治療線數(shù)無關(guān)。
此外，在副作用方面，Repotrectinib出現(xiàn)的最常見不良反應為低級別頭暈，并沒有其他特別嚴重的不良反應。
由此來看，Repotrectinib具備序慣接替目前主流ROS1抑制劑的能力，這讓其成為全球為數(shù)不多具備顛覆ROS1靶點格局潛力的藥品?；蛟S這也是為何Repotrectinib能夠?qū)掖潍@得FDA肯定的原因。
在所有在研的ROS1靶點的管線中，除了Repotrectinib，由第一三共開發(fā)、葆元醫(yī)藥擁有所有權(quán)的Taletrectinib同樣值得期待。
Taletrectinib的1期臨床結(jié)果顯示，Taletrectinib對于ROS1 G2032R和L2026M突變敏感，具有治療Crizotinib耐藥患者的潛力。具體來看，初次治療的患者中，客觀緩解率達到93%，而曾接受過Crizotinib治療的5名患者中，有3名患者呈現(xiàn)G2032R耐藥突變陽性，且都有腫瘤縮小的表現(xiàn)。
此外，近40%的ROS1+ NSCLC診斷時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但Crizotinib在穿越血腦屏障方面并沒有優(yōu)勢，而新一代的ROS1抑制劑則有更好的血腦轉(zhuǎn)移能力。
在ROS1靶點的爭奪中，G2032R突變導致的耐藥性和血腦轉(zhuǎn)移能力，使得這一市場遠未到達其應有的天花板。為此，BMS豪擲41億美元，拿下了昂貴的ROS1靶點“門票”。
ROS1爭奪戰(zhàn)的中國玩家
盡管目前這場ROS1靶點爭奪戰(zhàn)中仍以輝瑞、羅氏、BMS這樣的國際巨頭為主，但實則兩款新一代潛力ROS1抑制劑背后早已出現(xiàn)了中國玩家的身影。
以被BMS收購的repotrectinib管線為例，其實早在2020年7月，Turning Point醫(yī)療就與中國再鼎醫(yī)藥達成合作。再鼎醫(yī)藥將獨家獲得Turning Point醫(yī)療管線repotrectinib在大中華地區(qū)的商業(yè)權(quán)益。
為了獲得repotrectinib，當時再鼎醫(yī)藥支付了2500萬美元的預付款，并且在未來的商業(yè)運營中，Turing Point醫(yī)療將最多獲得1.51億美元的里程碑款項。
在不久前Turning Point醫(yī)療公布的1/2期TRIDENT-1研究數(shù)據(jù)中，同樣包括來自于中國患者的數(shù)據(jù)。例如在初始治療組的71名全球患者中，有11名患者來自于中國，且有10名患者得到緩解，cORR達到91%（95% CI：59,100），緩解持續(xù)時間（DOR）范圍為3.6至7.5個月。
在接受過治療的患者中，同樣有多位患者來自于中國，在三個TKI預處理隊列（EXP-2、EXP-3和 EXP-4）中，中國亞群中的cORR為36-67%。根據(jù)計劃，再鼎醫(yī)藥將會在今年四季度進一步展開后續(xù)的計劃。
與之類似，另一款潛力ROS1靶點新藥taletrectinib同樣被中國企業(yè)早早相中，早在2018年12月葆元醫(yī)藥就獲得了這款藥物的全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。
2020年7月和2021年6月，葆元醫(yī)藥又分別將taletrectinib的韓國權(quán)益和大中華權(quán)益分別授權(quán)給了韓國NewG Lab Pharma和中國信達生物。為了得到taletrectinib的大中華權(quán)益，信達生物將向葆元醫(yī)藥支付1.89億美元的先期付款及里程碑付款。
結(jié)語
坦率而言，目前的ROS1靶點市場遠遠沒有達到最終的天花板。
受耐藥性因素影響，ROS1靶點藥物的應用范圍被大幅縮減，這也導致目前藥物的市場規(guī)模并不能代表最終的天花板。雖然目前Crizotinib等藥品僅是數(shù)億美元級別的藥物，但如果天花板逐漸打開，那么ROS1靶點市場可能會出現(xiàn)數(shù)倍的增長潛力。
無論是repotrectinib還是taletrectinib，它們本質(zhì)都是對為了填補當下ROS1抑制劑的耐藥性空白和不能穿越血腦屏障的難題，本質(zhì)上是一次me-better的藥物迭代。
在即將到來的專利懸崖面前，BMS用41億美元來賭一款市場不斷放大的best in class潛力藥物，似乎也在情理之中。