文|聚美麗 小栗子
編輯|木頭
在化妝品行業(yè)里，美白成分一直是各品牌和企業(yè)持續(xù)關(guān)注的方向。
國(guó)家藥監(jiān)局于2021年12月的科普文章《淺談美白化妝品與美白劑》中指出，在我國(guó)及日本、韓國(guó)化妝品中常用的美白劑包括：熊果苷、煙酰胺、光甘草定、苯乙基間苯二酚、抗壞血酸（即維生素C）、抗壞血酸葡糖苷、3-鄰-乙基抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鎂、凝血酸、甲氧基水楊酸鉀、紅沒(méi)藥醇等。
在這些美白劑中，苯乙基間苯二酚——即名噪一時(shí)的“377”，實(shí)際上是間苯二酚衍生物的一種，而間苯二酚衍生物通常具有不同程度的美白效果。
實(shí)際上，除了377，有不少企業(yè)在間苯二酚衍生物類美白劑上都申請(qǐng)過(guò)專利，如POLA寶麗在1998年推出的、至今仍在用的Rucinol專利成分，雅詩(shī)蘭黛獨(dú)有的山菅蘭提取物專利，以及拜爾斯道夫近年推出的強(qiáng)效美白劑“肽安密多”都屬于間苯二酚衍生物。
美白的關(guān)鍵：讓酪氨酸酶無(wú)法工作
在解釋間苯二酚衍生物是如何起到美白作用之前，我們先了解一下皮膚是如何變黑的。
首先，皮膚變黑或者出現(xiàn)黃褐斑、曬斑等色素沉著問(wèn)題，是由于黑素的產(chǎn)生。而黑素的產(chǎn)生本質(zhì)上是為了應(yīng)對(duì)紫外線輻射、氧化等外界壓力，以減少損害。當(dāng)出現(xiàn)色斑時(shí)，黑素的產(chǎn)生是過(guò)度的。
黑素的形成整體上是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在形成過(guò)程中，有三種酶起著重要的調(diào)節(jié)作用，被認(rèn)為是黑素生成的關(guān)鍵酶：酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1） 和酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2（TRP-2），TRP-1和TRP-2被認(rèn)為主要起到增加TYR活性的作用。
而TYR兼具酪氨酸羥化酶活性（催化酪氨酸→多巴）和多巴氧化酶活性（催化多巴→多巴醌），在TYR作用下，將原料酪氨酸催化形成多巴醌，多巴醌則是黑素形成的中間體。[1]
故我們可以通過(guò)抑制TYR的活性來(lái)阻斷黑素形成。除抑制TYR活性外，抑制黑素小體向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)表皮層代謝等方式也可減少色素。
而間苯二酚衍生物主要的作用機(jī)制就是以不同的方式來(lái)抑制TYR的活性或減少TYR的生成，大致可以分為以下3種：
1、競(jìng)爭(zhēng)性抑制
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：一種間苯二酚衍生物在TYR看來(lái)與它要催化的酪氨酸長(zhǎng)得很像，TYR會(huì)把這種分子誤認(rèn)為是酪氨酸，將其結(jié)合在催化的活性中心（酪氨酸在這里被催化成多巴）。
但是TYR結(jié)合這種分子后，并不能將其催化合成多巴醌，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成黑素，故這種分子就成功阻斷了黑素的形成。
2、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制
在這種情況下，間苯二酚衍生物并不直接與TYR的活性中心結(jié)合，而是與TYR的其他部位結(jié)合。TYR在結(jié)合這種分子后，仍然可以與酪氨酸結(jié)合；或者TYR已經(jīng)結(jié)合酪氨酸，但在沒(méi)有完成催化之前仍可以結(jié)合該分子?？傊摲肿优c酪氨酸和酶的結(jié)合互不干擾，不存在“競(jìng)爭(zhēng)性”。
但是當(dāng)這三者（酪氨酸、TYR、一種間苯二酚衍生物分子）結(jié)合在一起時(shí)，TYR也不能夠繼續(xù)催化酪氨酸，因此黑素的合成被中斷。
3、減少酪氨酸酶的表達(dá)
上面兩種方式是通過(guò)分子與酶的結(jié)合，直接抑制TYR的活性。除此之外有研究發(fā)現(xiàn)，某些間苯二酚衍生物在抑制酶活性的同時(shí)可以下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，換句話說(shuō)則是直接從源頭上減少TYR的合成。
綜上，簡(jiǎn)言之，部分間苯二酚衍生物有美白效果的原因?yàn)椋涸擃惙肿涌梢酝ㄟ^(guò)不同方式抑制酪氨酸酶的活性或減少酪氨酸酶的產(chǎn)生，阻止酪氨酸酶將酪氨酸催化成黑素合成的中間體，從而減少黑素的合成，起到美白作用。
同樣的結(jié)構(gòu)，不同的分子
目前在化妝品中明確是間苯二酚衍生物的成分共有5種，分別是：苯乙基間苯二酚、4-丁基間苯二酚、己基間苯二酚、二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚、異丁酰胺基噻唑基間苯二酚。這些以間苯二酚作為名稱后綴的成分，已經(jīng)較廣泛地應(yīng)用在美白淡斑產(chǎn)品中。
△圖：標(biāo)記處為間苯二酚結(jié)構(gòu)，圖源蓋德化工網(wǎng)
聞名遐邇的“377”
“377”全名Symwhite 377，學(xué)名為苯乙基間苯二酚，是國(guó)際原料公司德之馨的研發(fā)專利，曾經(jīng)因日本城野醫(yī)生的一款美白淡斑精華在消費(fèi)者中“出圈”。去年12月，藥監(jiān)局明確規(guī)定含有“377”的產(chǎn)品不能按普通化妝品備案，應(yīng)按特殊化妝品進(jìn)行備案，“377”從而更加炙手可熱。
來(lái)源：據(jù)公開資料顯示，德之馨當(dāng)時(shí)是將歐洲赤松松塔中的天然美白成分銀松素進(jìn)行化學(xué)改性，從而開發(fā)了這一項(xiàng)新原料。
作用方式：非競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性
國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)：限特殊化妝品使用，限量為0.5%。
部分功效評(píng)價(jià)：
1、在著色的3D皮膚模型MelanoDerm中，應(yīng)用0.1%的苯乙基間苯二酚培養(yǎng)14天，處理結(jié)果顯示幾乎完全抑制細(xì)胞的黑素合成。
2、對(duì)12名亞洲受試者進(jìn)行的體內(nèi)測(cè)試證明，0.5%的苯乙基間苯二酚可以有效地使人的皮膚變白。
聲量較大的城野醫(yī)生的美白淡斑精華，377的添加量據(jù)稱達(dá)1.8%，在包裝上更是直接將顯著的“377”字樣打在瓶身。其實(shí)很多國(guó)際品牌像蘭蔻、伊麗莎白雅頓、巴黎歐萊雅等的美白產(chǎn)品中都有添加377，添加含量上各不相同。
國(guó)貨中，肌膚未來(lái)的377美白煥亮精華液就有淡斑美白特證，除添加377外，也另外添加了凝血酸、煙酰胺、光甘草定、兩種抗壞血酸衍生物等美白成分，共同起效。
4-丁基間苯二酚，效果是377的6倍？
4-丁基間苯二酚曾被認(rèn)為是四種常見(jiàn)間苯二酚衍生物（另三種：苯乙基間苯二酚、己基間苯二酚，二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚）中最強(qiáng)的美白劑。有研究曾對(duì)其中3種分子的美白效果做過(guò)人體功效評(píng)價(jià)：
研究人員邀請(qǐng)14名老年志愿者（55~60歲，女性）每天使用2次含有0.3%的4-丁基間苯二酚、0.3%的己基間苯二酚和0.5%的苯乙基間苯二酚制劑治療老年斑。8周后，結(jié)果顯示：4-丁基間苯二酚能顯著減少老年斑，效果明顯優(yōu)于己基間苯二酚和苯乙基間苯二酚。
來(lái)源：1998年，日本化妝品品牌POLA寶麗所推出的Rucinol專利。（據(jù)查詢，發(fā)明專利權(quán)期限為20年，目前該專利已過(guò)期）
作用方式：競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性
國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)：目前市面產(chǎn)品的最大使用濃度為2%。已收錄于《已使用化妝品原料目錄》（2021版）
部分功效評(píng)價(jià)：
Kolbe等人[2]將氫醌、熊果苷、曲酸和4-丁基間苯二酚的美白性能進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)性對(duì)比研究，測(cè)試了4種美白劑對(duì)人酪氨酸酶活性的抑制作用，以及在人造皮膚模型MelanoDerm中抑制黑素生成的效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示4-丁基間苯二酚比377強(qiáng)6倍多，比曲酸強(qiáng)24倍，比熊果苷強(qiáng)310倍。
除POLA自己的產(chǎn)品中有用到該成分外，優(yōu)色林曾經(jīng)（現(xiàn)在其美白產(chǎn)品中的美白成分已被自家專利取代）有一款美白淡斑精華的主要美白成分就是4-丁基間苯二酚，另外NOREVA、意大利品牌儷納斯等美白產(chǎn)品中也有添加。
國(guó)貨品牌中，吾相的煥顏精華霜也添加了2%的4-丁基間苯二酚，這款產(chǎn)品被網(wǎng)友稱為“吾相大白罐”，小紅書等社交品牌上也有不少網(wǎng)友曬出自己的測(cè)評(píng)結(jié)果。其在進(jìn)行產(chǎn)品宣傳時(shí)，也以4-丁基間苯二酚為主要美白成分作為宣傳重點(diǎn)。
另外半畝花田的一款身體乳中也有添加4-丁基間苯二酚。
△圖：吾相大白罐（左）、半畝花田身體乳（右），圖源于天貓旗艦店
最初用于“蝦類褐變”的美白劑
己基間苯二酚在化學(xué)結(jié)構(gòu)式上應(yīng)準(zhǔn)確稱為4-己基間苯二酚，是一項(xiàng)從“食品添加劑”跨界而來(lái)的美白劑。
來(lái)源：最初該物質(zhì)被用于防止蝦類褐變。研究人員自1991年就發(fā)現(xiàn)己基間苯二酚是蝦中酪氨酸酶的有效抑制劑，可抑制蝦類黑斑的形成和黑變病，且抑制力強(qiáng)，安全性高，后來(lái)逐漸作為美白成分應(yīng)用在化妝品中。
作用方式：競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸酶活性
國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)：目前市面產(chǎn)品的最大使用濃度為1%。已收錄于《已使用化妝品原料目錄》（2021版）
部分功效評(píng)價(jià)：
有研究報(bào)道，通過(guò)15位受試者的臨床測(cè)試（每天早晚使用試驗(yàn)制劑，為期8周）發(fā)現(xiàn)，含0.5%己基間苯二酚的乳液與含2%氫醌的乳液，兩者皮膚美白效果相當(dāng)，測(cè)試期間兩組制劑均未觀察到不良反應(yīng)。
美國(guó)品牌Replenix珞蓓詩(shī)的一款美白精華乳中添加了2%的己基間苯二酚，據(jù)稱，權(quán)威機(jī)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，使用4周后色斑部位黑色素含量下降13.6%，顏色提亮30.19%。
國(guó)貨中百植萃的瑩肌煥顏精華液中也添加了0.3%的己基間苯二酚，另配以5%的煙酰胺和3%的羥乙基哌嗪乙烷磺酸以提亮膚色。
△圖：Replenix珞蓓詩(shī)美白精華乳（左）、百植萃瑩肌煥顏精華液（右），圖源天貓旗艦店
雅詩(shī)蘭黛從植提中分離的美白劑
二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚是雅詩(shī)蘭黛集團(tuán)的一項(xiàng)獨(dú)家專利，最初是從植物提取物中發(fā)現(xiàn)的，但目前原料生產(chǎn)主要依靠化學(xué)有機(jī)合成。
來(lái)源：從藥用植物山菅蘭（Dianella ensifolia）提取物中分離得到，由于該化合物的相對(duì)分子質(zhì)量是302，故對(duì)外宣稱CL-302，商品名為Nivitol ，起初宣傳時(shí)是采用山菅蘭提取物為名，后才以二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚的名稱出現(xiàn)在成分表中。
作用方式：目前查詢到的資料顯示，跟抑制酪氨酸酶活性中的多巴氧化酶活性相關(guān)。（披露的相關(guān)資料較少）
國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)：目前市面產(chǎn)品的最大使用濃度為0.2%，已收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）
部分功效評(píng)價(jià)：
有研究將小鼠黑素瘤細(xì)胞B16-F1的勻漿用不同濃度的CL-302和曲酸處理，在抑制酪氨酸酶活性方面，其抑制結(jié)果比曲酸強(qiáng)22倍。
由于該原料為雅詩(shī)蘭黛的獨(dú)家專利，故只有雅詩(shī)蘭黛集團(tuán)旗下品牌的產(chǎn)品添加，如倩碧、海藍(lán)之謎、TOM FORD等，其中倩碧的302鐳射瓶淡斑精華為眾多消費(fèi)者所熟知，產(chǎn)品宣傳中的302就是指這項(xiàng)獨(dú)家原料專利。
被稱為“地表第一強(qiáng)美白劑”
肽安密多（THIAMIDOL）學(xué)名稱為異丁酰胺基噻唑基間苯二酚，是拜爾斯道夫近年來(lái)開發(fā)出的一項(xiàng)新原料，網(wǎng)上有聲音稱其為“地表第一強(qiáng)”美白劑，這種說(shuō)法來(lái)源于一篇拜爾斯道夫發(fā)表的論文[3]。論文中顯示，研究人員對(duì)比了市面上常用的美白成分比如4-丁基間苯二酚、377、熊果苷、氫醌等抑制人酪氨酸酶的效果。
單從抑制酪氨酸酶的數(shù)據(jù)來(lái)看，肽安密多的抑制情況是第二名4-丁基間苯二酚的20倍，第四位377的120倍，第三位是己基間苯二酚，曲酸、氫醌、煙酰胺在抑制酪氨酸酶活性方面表現(xiàn)得并不良好。
拜爾斯道夫這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的一個(gè)突出點(diǎn)在于：在進(jìn)行分子篩選和比對(duì)各種美白劑對(duì)酪氨酸酶活性的抑制情況時(shí)均采用了人酪氨酸酶。
由于商業(yè)化生產(chǎn)的人酪氨酸酶比較少，在過(guò)去許多相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，研究人員往往采用的是蘑菇酪氨酸酶。但是蘑菇酪氨酸酶活性中心的氨基酸序列與人酪氨酸酶并不相同，結(jié)構(gòu)不同可能會(huì)影響分子的結(jié)合情況，故以蘑菇酪氨酸酶進(jìn)行檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果未必準(zhǔn)確。
拜爾斯道夫是利用基因技術(shù)生產(chǎn)出重組人酪氨酸酶，在重組人酪氨酸酶下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)情況與人體情況更為相似，也更具說(shuō)服力。
來(lái)源：拜爾斯道夫利用重組人體酪氨酸酶從50000種化合物的庫(kù)中篩選出的成分
作用方式：據(jù)目前相關(guān)資料顯示，僅指明是酪氨酸酶活性抑制劑
國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)：目前僅在藥監(jiān)局官網(wǎng)中搜尋到一條2018年6月的相關(guān)信息：拜爾斯道夫德國(guó)總部申請(qǐng)的化妝品新原料衛(wèi)生行政許可（進(jìn)口）JHZYL1500003異丁酰胺基噻唑基間苯二酚未獲得批準(zhǔn)。
部分功效評(píng)價(jià)：研究人員使用0.2%濃度的肽安密多測(cè)試對(duì)人體色斑的淡化效果，分別在第4、8、12周評(píng)估色斑的變化，發(fā)現(xiàn)色斑可以顯著變淡。
拜爾斯道夫旗下的妮維雅和優(yōu)色林的部分美白產(chǎn)品中都有添加，如優(yōu)色林光引美白精華、妮維雅630淡斑煥白精華。
△圖：優(yōu)色林光引美白精華（左）、妮維雅630淡斑煥白精華（右），圖源天貓旗艦店
這些天然分子中亦有“間苯二酚”
以上提到的成分均以含間苯二酚的名稱出現(xiàn)在成分表中，可被歸類為間苯二酚衍生物，且都是通過(guò)抑制酪氨酸酶活性起作用。但除此之外，一些以植物命名的天然成分，其分子結(jié)構(gòu)式中亦有間苯二酚結(jié)構(gòu)，且實(shí)驗(yàn)顯示也能抑制酪氨酸酶活性。
一個(gè)是一度被譽(yù)為“美白黃金”的光甘草定（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊：《 比維C、煙酰胺美白效果更強(qiáng)，光甘草定有哪些應(yīng)用特點(diǎn)？丨成分特輯7》），其分子中也有間苯二酚結(jié)構(gòu)。目前研究發(fā)現(xiàn)，光甘草定對(duì)酪氨酸酶的抑制表現(xiàn)為可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。[4]
△圖：光甘草定結(jié)構(gòu)式，圖源蓋德化工網(wǎng)
現(xiàn)在光甘草定已收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）中，但無(wú)濃度要求顯示。在一些體外實(shí)驗(yàn)中顯示，其對(duì)酪氨酸酶活性的抑制效果強(qiáng)于煙酰胺和VC乙基醚。也有科學(xué)家將其與曲酸，熊果苷在斑馬魚實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行對(duì)比，能顯示出良好的淡斑效果。
除光甘草定外，白藜蘆醇的分子中也存在間苯二酚結(jié)構(gòu)，白藜蘆醇的功效不局限于美白，但從產(chǎn)生美白效果的作用機(jī)制來(lái)看，白藜蘆醇被發(fā)現(xiàn)也是通過(guò)抑制酪氨酸酶活性來(lái)減少黑素生成的。
△圖：白藜蘆醇結(jié)構(gòu)式，圖源百度百科
有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)：白藜蘆醇是一種非肽類內(nèi)皮素拮抗劑（白藜蘆醇和內(nèi)皮素的關(guān)系表現(xiàn)為此消彼長(zhǎng)），而內(nèi)皮素-1可以提高黑素細(xì)胞的酪氨酸酶（TYR）活性以及增加酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1）的表達(dá)。這種觀點(diǎn)認(rèn)為，白藜蘆醇是“間接”對(duì)酪氨酸酶起抑制作用的。
目前白藜蘆醇也已經(jīng)收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）中，市面產(chǎn)品的最大使用濃度為5%。
關(guān)于白藜蘆醇的美白功效評(píng)價(jià)，曾有項(xiàng)目招募40名面部光老化女性受試者，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，每組20名，連續(xù)12周分別涂抹白藜蘆醇或基質(zhì)，于使用前、后不同時(shí)間點(diǎn)，測(cè)量皮膚顏色及含水量。
結(jié)果顯示，白藜蘆醇組受試者的黑素指數(shù)均值較試驗(yàn)開始前明顯下降，黑素指數(shù)差值顯著低于對(duì)照組。醫(yī)師評(píng)價(jià)約65%的受試者皮膚亮白程度獲得了中度至明顯的改善，約60%的受試者對(duì)療效滿意。
上述提到的城野醫(yī)生的377美白淡斑精華，以及Replenix珞蓓詩(shī)的一款美白精華液也有添加白藜蘆醇。
另外，前不久至本在公眾號(hào)發(fā)布的一項(xiàng)紅景天苷-pIus的研究進(jìn)展顯示，其尚在研究階段的紅景天苷-plus的結(jié)構(gòu)中亦有間苯二酚結(jié)構(gòu)（紅景天苷并無(wú)間苯二酚結(jié)構(gòu)，修飾后的plus版有），據(jù)文章稱，這樣的分子結(jié)構(gòu)不僅保留了對(duì)酪氨酸酶的轉(zhuǎn)錄抑制作用，更增強(qiáng)了對(duì)酪氨酸酶的活性抑制作用。
△圖：紅景天苷-plus結(jié)構(gòu)式，圖源至本美肌課堂公眾號(hào)
以生物化學(xué)的視角來(lái)看，結(jié)構(gòu)決定功能，間苯二酚結(jié)構(gòu)可能跟酪氨酸酶的活性存在一定聯(lián)系，有間苯二酚結(jié)構(gòu)的物質(zhì)因此也成為了美白劑的一大“家族”。未來(lái)在這個(gè)家族里——以植物活性成分角度或者在相關(guān)結(jié)構(gòu)物的嘗試篩選中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多有效且安全的美白成分。
參考文獻(xiàn)：[1]于承仟, 徐學(xué)剛, 李遠(yuǎn)宏. 苯乙基間苯二酚的研究應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2020, 34(6):4.
[2]Kolbe L，Mann T，Gerwat W，et al. 4-n-butylresorcinol，a highly effective tyrosinase inhibitor for the topical treatment of hyperpigmentation
[3]Mann T, Gerwat W, Batzer J, Eggers K, Scherner C, Wenck H, St b F, Hearing VJ, R hm KH, Kolbe L. Inhibition of Human Tyrosinase Requires Molecular Motifs Distinctively Different from Mushroom Tyrosinase. J Invest Dermatol. 2018 Jul;138(7):1601-1608.
[4]駱從艷, 慕春海, 王園姬,等. 光甘草定抑制酪氨酸酶及體外抗氧化活性的研究[J]. 中藥材, 2010(11):5.
信息來(lái)源：汀蘭生物公眾號(hào)，至本美肌課堂公眾號(hào)，國(guó)家藥監(jiān)局科普文《淺談美白化妝品與美白劑》，《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）