文|氨基觀察
在BTK抑制劑試圖攻下自身免疫的這些年里,希望和失望的故事輪番上演。
當BTK抑制劑于腫瘤領(lǐng)域大獲成功后,一些人將目光投轉(zhuǎn)向BTK抑制劑的另一片應(yīng)許之地:重磅炸彈頻出的自身免疫疾病領(lǐng)域。
故事的開始,二期臨床試驗也的確出現(xiàn)過一些好消息,比如德國默克的BTK抑制劑evobrutinib,便在治療多發(fā)性硬化癥的2期臨床試驗中得到了積極結(jié)果。
遺憾的是,當BTK抑制劑研究繼續(xù)深入,傳來的卻是一次又一次令人失望消息。包括賽諾菲、阿斯利康、禮來和羅氏在內(nèi)多家巨頭的BTK抑制劑,均在自免領(lǐng)域遭遇療效、安全性的雙重打擊。
一種懷疑的聲音開始出現(xiàn):BTK抑制劑真能治療自免疾病嗎?
就在身處其中的人們,信心一點點消散之際,成功的天平,終于開始向堅守者慢慢傾斜。
8月9日,諾華的BTK抑制劑remibrutinib用于慢性自發(fā)性蕁麻疹兩項III期臨床研究均取得積極結(jié)果,達到所有主要終點和次要終點。這也是首個在自免領(lǐng)域成功完成三期臨床的BTK抑制劑。
在藥企圍繞著BTK抑制劑治療自免疾病,進行多年的追逐后,身處其中的人終于看到了創(chuàng)新藥研發(fā)中光亮的一面:即使挫折與失望常伴,但希望和期待還是更多一些。
01 反復(fù)倒在自免領(lǐng)域
在腫瘤領(lǐng)域,BTK抑制劑是當之無愧的明星藥物。2022年,全球獲批上市5款BTK抑制劑合計銷售額達111億美元。
不過,隨著腫瘤領(lǐng)域的競爭越發(fā)擁擠,一些企業(yè)開始另辟蹊徑,就BTK抑制劑用于治療自身免疫疾病的適應(yīng)癥進行深入研究。
遺憾的是,相比于腫瘤領(lǐng)域,BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索之路難言順利,此前,不管是在療效,還是安全性方面,BTK抑制劑的表現(xiàn)都難以讓人滿意。
從療效上來看,BTK抑制劑對多種自免疾病的進擊,均以失敗告終。
2018年禮來宣布終止引進產(chǎn)品Poseltinib治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床,理由是期中分析顯示缺乏療效;2021年9月,賽諾菲公布的治療天皰瘡的3期研究結(jié)果顯示,PRN1008與安慰劑達到完全緩解的患者比例無顯著差異,試驗未達到主要終點。
接二連三的失敗,讓市場開始懷疑,BTK抑制劑治療自免這條路真能走得通嗎?
陰影開始籠罩整個賽道。好在,仍有一些人還在堅持。
但沒想到,等待著這些堅持者的,是來自安全問題的打擊。
2022年6月30日,F(xiàn)DA暫停了賽諾菲BTK抑制劑PRN2246在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無力的開展的3期臨床試驗,原因是臨床試驗中出現(xiàn)了多例藥物引發(fā)的肝損傷副作用。
這一問題不僅限于賽諾菲,默克的evobrutinib、諾誠健華的奧布替尼,都由于潛在肝損傷的問題,被FDA黃牌警告,暫停了部分臨床試驗。
要知道,自免領(lǐng)域與腫瘤領(lǐng)域不同,大多數(shù)自免疾病并不致命,但需要長期用藥,所以自免領(lǐng)域?qū)λ幬锏陌踩砸螅饶[瘤藥物高得多。這種情況下,如果安全性的隱憂解決不了,BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的發(fā)展必然會受到影響。
在藥效和安全性的雙重打擊下,所有人都在等待一個好消息的出現(xiàn),一個能給予所有堅守在這一領(lǐng)域的人信心的好消息。
02 一場久違的勝利
在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰(zhàn)自身免疫疾病失敗后,這一領(lǐng)域迎來了久違的勝利。
8月9日,諾華發(fā)布公告,其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項III期研究均達到所有主要終點和次要終點,即第12周時每周蕁麻疹活動評分(UAS7)與基線相比的絕對變化。
Remibrutinib是一種共價不可逆BTK抑制劑,具有非常高的選擇性,可快速結(jié)合無活性的BTK構(gòu)象,實現(xiàn)長期抑制,沒有結(jié)合的藥物則會從體內(nèi)清除,減少全身暴露,降低毒副作用。
或許Remibrutinib獨特的結(jié)構(gòu),決定了其具有較好的安全性。
早在今年4月,諾華就表示,自家的BTK抑制劑可能不會和競爭對手的產(chǎn)品出現(xiàn)一樣的安全問題。迄今為止,在其臨床試驗中也的確沒有出現(xiàn)過肝損傷的跡象。
4個月后的今天,Remibrutinib帶來的勝利消息,也證明了其在安全性上的優(yōu)勢。
盡管諾華暫未透露Remibrutinib的具體安全性數(shù)據(jù),不過,慢性自發(fā)性蕁麻疹這種疾病,對于藥物的安全性要求只會更高。因此,不難猜測,在安全性上,Remibrutinib的表現(xiàn)應(yīng)該不存在問題。
關(guān)于Remibrutinib更多的詳細臨床數(shù)據(jù),諾華表示將會在近期召開的醫(yī)學會議上展示,屆時我們可以更進一步了解其安全性表現(xiàn)。
同時,諾華還預(yù)計,2024年開始會向監(jiān)管機構(gòu)提交Remibrutinib的上市申請,如果一切順利,Remibrutinib將成為近十年后第二款獲批治療蕁麻疹的生物制劑,也將成為首個拿下自免疾病適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
這對于一眾還在自免領(lǐng)域沉浮的BTK抑制劑玩家來說,無疑是一個極大的鼓勵。
雖然Remibrutinib尚未獲批上市,但首個成功的三期臨床試驗,至少證明了,BTK抑制劑治療自免疾病的機制并不存在問題,安全性問題也并非是跨不過去的門檻。
所有的質(zhì)疑與不確定,也可以暫時告一段落。
03 競賽的新起點
諾華Remibrutinib的臨床成功,也將BTK抑制劑競賽帶到了新的起點。
過去,BTK抑制劑的主要競爭集中在血液瘤領(lǐng)域。不過,這一領(lǐng)域的競爭相當激烈,百濟神州、禮來、艾伯維等眾多強勢選手扎堆,對于大部分后來者而言,想要在這一領(lǐng)域拿下一席之地,絕非易事。
但在自免領(lǐng)域,情況則大不相同。目前,尚未有BTK抑制劑獲批自免適應(yīng)癥,這也就意味著,這一領(lǐng)域的座次尚未確定。這種情況下,只要數(shù)據(jù)足夠能打,任何人都有機會脫穎而出。
作為全球僅次于腫瘤的用藥市場,自免領(lǐng)域一直蘊藏著巨大機遇。
比如,上一任藥王修美樂,2022年年銷售額212億美元,靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢。當然,自免頂流不只有修美樂。全球藥物銷售額前100名中,自免藥物占比超過20%。
重磅炸彈頻出,使得人們對于BTK抑制劑進軍自免領(lǐng)域期待極高,因此,即便倍受打擊,大部分玩家們也仍然沒有輕易放棄。
比如,默克并沒有停止evobrutinib的現(xiàn)有的3期臨床研究,賽諾菲也于去年調(diào)整了tolebrutinib的臨床試驗方案而繼續(xù)進行試驗,并且5月份羅氏的fenebrutinib在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(RMS)的2期FENopta研究取得了積極結(jié)果。
如果說,過去這些藥企是在巨大的失敗壓力下謹慎前行,那么,如今諾華的成功,至少讓他們看到了希望的光亮。
看上去,在BTK抑制劑搶占自免領(lǐng)域的戰(zhàn)爭中,勝利的天平已經(jīng)開始向勇敢堅持的藥企緩緩傾斜。接下來,留給藥企們的考驗,或許將是,如何在這條新賽道中占據(jù)上風。