11月17日，港股創(chuàng)新藥公司亞盛醫(yī)藥宣布，其核心產(chǎn)品Bcl-2抑制劑APG-2575的上市申請(qǐng)已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評(píng)中心（CDE）受理。這是首個(gè)在國(guó)內(nèi)提交NDA的國(guó)產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，也意味著APG-2575有望成為全球第二個(gè)獲批的Bcl-2抑制劑，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首個(gè)針對(duì)CLL/SLL適應(yīng)癥獲批的Bcl-2抑制劑。

克服安全性難題帶來(lái)最大優(yōu)勢(shì)

Bcl-2是目前全球血液腫瘤新藥研發(fā)中的熱門(mén)靶點(diǎn)，但該靶點(diǎn)存在成藥性難的研發(fā)難題，自2016年維奈克拉上市至今，全球還尚未有任何一款Bcl-2抑制劑獲批上市。

維奈克拉的上市開(kāi)創(chuàng)性的改變了很多疾病的治療格局，其于2016 年獲FDA 批準(zhǔn)上市后，2022年銷售額達(dá)20.1 億美元，2023 年全球銷售額達(dá)22.8 億美元，也證明其自身價(jià)值、以及呼應(yīng)了很大的臨床需求。

然而，由于安全性原因，即為了減輕腫瘤溶解綜合征（TLS），維奈克拉不得不以每周劑量遞增的形式給藥，超過(guò)一個(gè)月才能達(dá)到治療劑量，這給醫(yī)生還是患者都帶來(lái)了很大的不便，也因此帶來(lái)了巨大的臨床需求與市場(chǎng)空間。

相比之下，國(guó)產(chǎn)原研的APG-2575給藥方式為每日遞增給藥，可以快速達(dá)到目標(biāo)治療劑量，極大的提高了便利性與依從性。其目前的各項(xiàng)研究安全性數(shù)據(jù)也顯示其安全可耐受，腫瘤溶解綜合征（TLS）發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于維奈克拉。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心專家曾在在一次線上直播專題報(bào)告中提到Bcl-2抑制劑的案例，以此強(qiáng)調(diào)要‘以患者為中心’的創(chuàng)新，：“以Bcl-2抑制劑為例，維奈克拉在慢性淋巴細(xì)胞白血病中采用四周階梯遞進(jìn)給藥的策略，國(guó)內(nèi)很多同類藥物在缺乏探索的情況下直接采用相同的四周階梯遞進(jìn)給藥方案；然而，‘四周階梯遞進(jìn)給藥’需要一個(gè)月時(shí)間才能達(dá)到最終的治療劑量，緩慢遞增可能并不是最有利于疾病控制的給藥策略。如果新的Bcl-2抑制劑研發(fā)過(guò)程可以考慮采用降低風(fēng)險(xiǎn)的策略，既不增加患者腫瘤溶解綜合征(TLS)的風(fēng)險(xiǎn)，又能更加快速讓患者接受最終治療劑量的藥物，讓患者得到獲益，這顯然就是一種真正‘以患者為中心’的創(chuàng)新，非常值得鼓勵(lì)?！倍@一導(dǎo)向正是APG-2575的核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)。

差異化打法下BIC潛力已現(xiàn)

此次APG-2575上市申請(qǐng)?zhí)峤坏倪m應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治型CLL/SLL，考慮到維奈克拉在國(guó)內(nèi)僅獲批AML適應(yīng)癥，不出意外的話，APG-2575在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上一方面在CLL/SLL適應(yīng)癥上能占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)。另外，其相較于維奈克拉已顯現(xiàn)出許多優(yōu)勢(shì)，尤其是在安全性這一點(diǎn)上。綜合來(lái)看，APG-2575具成為全球“best in class”新藥的潛力。

而在血液腫瘤領(lǐng)域，雖然不同適應(yīng)癥上國(guó)內(nèi)與國(guó)外在治療方案上存在不同，對(duì)于APG-2575來(lái)說(shuō)，這一不同主要表示為同類產(chǎn)品維奈克拉在獲批適應(yīng)癥上的區(qū)別，但簡(jiǎn)單梳理便看發(fā)現(xiàn)，APG-2575針對(duì)不同的適應(yīng)癥都具備優(yōu)勢(shì)，有望在上市后迅速實(shí)現(xiàn)獲取維奈克拉原有的市場(chǎng)份額。

在國(guó)內(nèi)，由于維奈克拉并未獲批CLL/SLL適應(yīng)癥，這意味著APG-2575首先就占據(jù)了卡位優(yōu)勢(shì)，將成為在這一領(lǐng)域Bcl-2抑制劑上的唯一選擇。

在數(shù)據(jù)方面，在2023年年底的ASH上，亞盛醫(yī)藥公布的APG-2575的兩項(xiàng)Ib/II期數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)難治型CLL/SLL患者接受APG-2575單藥治療后的總緩解率（ORR）達(dá)73.3%；完全緩解/完全緩解伴血細(xì)胞未完全恢復(fù)（CR/CRi）率為24.4%，且CR/CRi率隨劑量增加呈上升趨勢(shì)；患者獲得首次反應(yīng)的中位時(shí)間（范圍）為 2.07（1.94-3.94）個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為18.53（95% CI, 9.13-24.05）個(gè)月；第30個(gè)月時(shí)的OS率為86.3%（95% CI, 66.1%-94.9%）。

而在安全性方面，該研究保持了與前期研究結(jié)果相當(dāng)?shù)牡湍[瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生率。在100-800mg這樣寬泛的劑量范圍內(nèi)，CR/CRi率高達(dá)24.4%。長(zhǎng)期隨訪中，第30個(gè)月時(shí)的總生存（OS）率達(dá)到86.3%，充分體現(xiàn)了APG-2575在為CLL患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益方面的潛力。”

此外，在今年ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥還將展示APG-2575在快速劑量遞增給藥后與阿可替尼或利妥昔單抗聯(lián)合治療在CLL/SLL患者中的安全性和抗腫瘤活性，包括既往接受維奈克拉治療的患者，該研究的第一作者為美國(guó)丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute）Matthew S. Davids博士。

數(shù)據(jù)顯示，在87例接受APG-2575聯(lián)合阿可替尼治療的患者中，ORR為96.6%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR; 95% CI, 23-NR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS; 95% CI, 34-NR）均未達(dá)到。12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為89%和86%。

值得注意的是，APG-2575在聯(lián)合阿可替尼治療組中，有14例患者曾接受過(guò)維奈克拉治療，其中9例在既往維奈克拉治療中進(jìn)展，3例在完成維奈克拉治療后復(fù)發(fā)，2例因維奈克拉不耐受而停藥。中位（范圍）治療持續(xù)時(shí)間為16（3-25）個(gè)月。安全性與其他研究隊(duì)列相似。

而這些患者在接受APG-2575聯(lián)合阿可替尼治療后，在既往接受過(guò)維奈克拉治療的患者中的ORR為85.7%（12/14）；在既往接受過(guò)維奈克拉但未接受過(guò)BTK抑制劑治療的患者中ORR為100%（8/8）；在既往接受過(guò)維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中ORR為66.7%（4/6）；中位DOR和PFS未達(dá)到。12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為84%和73%。

這一數(shù)據(jù)也顯示出，APG-2575對(duì)于目前經(jīng)過(guò)維奈克拉治療后耐藥或是復(fù)發(fā)的患者依然有效，進(jìn)一步驗(yàn)證了BIC潛力，也預(yù)示即使是在海外市場(chǎng)雙方存在直接競(jìng)爭(zhēng)的適應(yīng)癥上，APG-2575也能憑借在安全性、便利性上的巨大優(yōu)勢(shì)，有望成為市場(chǎng)的更好選擇。

目前，APG-2575聯(lián)合阿可替尼治療初治CLL/SLL的一項(xiàng)注冊(cè)III期臨床正在開(kāi)展，有望在未來(lái)快速推進(jìn)到CLL/SLL一線適應(yīng)癥。而在目前關(guān)注度頗高的全球化上，APG-2575也有一項(xiàng)治療經(jīng)治CLL/SLL患者的全球注冊(cè)III期臨床正在開(kāi)展，該研究此前已獲FDA批準(zhǔn)。而在除CLL/SLL

之外的其他血液腫瘤方面，APG-2575也在全球?qū)用娣e極推進(jìn)中，包括一線治療新診斷老年或體弱AML患者的全球注冊(cè)III期臨床、治療新診斷中高危MDS患者的全球注冊(cè)III期臨床，以及多發(fā)性骨髓瘤MM等等多項(xiàng)研究正在開(kāi)展。

這上述幾個(gè)適應(yīng)癥上，APG-2575都已在ASCO和ASH等頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議上都有過(guò)公布過(guò)亮眼數(shù)據(jù)，顯示出在多個(gè)血液腫瘤上的治療潛力。

而在商業(yè)化前景上，相比于直接對(duì)手維奈克拉，APG-2575除了擁有在適應(yīng)癥差異、更好的安全性與依從性等優(yōu)勢(shì)外，亞盛醫(yī)藥此前還就APG-2575達(dá)成了與輝瑞哌柏西利、阿斯利康阿可替尼的臨床合作。無(wú)論APG-2575的海外權(quán)益最后如何歸屬，憑借著療效與安全性、出色的臨床策略與合作方等幾個(gè)因素看，其商業(yè)化前景都相當(dāng)樂(lè)觀。

而APG-2575順利遞交NDA也意味著，亞盛醫(yī)藥在細(xì)胞凋亡這一高門(mén)檻領(lǐng)域上默默苦耕多年后，也終于即將迎來(lái)收獲的日期。APG-2575優(yōu)秀的療效與安全性數(shù)據(jù)不僅再次印證了亞盛醫(yī)藥在這一領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力，也是對(duì)其技術(shù)轉(zhuǎn)化、臨床開(kāi)發(fā)等全方位的能力認(rèn)可。對(duì)于中國(guó)的biotech而言，吃準(zhǔn)自己真正擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，并且堅(jiān)持不懈的走下去，才是從偽創(chuàng)新，走向FIC甚至BIC的核心能力。